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AMERICAN HEART BLUES

Una compilation di nuovi dati dai late breaking trials.

Quest’anno, la scientific session dell’American Heart Association ritorna nella città del Blues, New Orleans, con un gustoso menu che include la presentazione delle linee guida sull’arteriopatia periferica e un variegato numero di trial clinici di particolare rilievo: tra questi, il trial sulla sicurezza di diversi farmaci anti-infiammatori non steroidei nei pazienti ad alto rischio cardiovascolare, il trial sui nuovi risultati sull’inibizione del PCSK9 nel trattamento dell’ipercolesterolemia, il lavoro sugli nuovi anticoagulanti orali nei pazienti con fibrillazione atriale a cui necessita la somministrazione di antipiastrinici dopo PCI e, non da ultimo, i dati quasi definitivi sull’antidoto al dabigatran. L’esordio del late breaking clinical trial è stato domenica 13 novembre con la presentazione del PRECISION Trial (Prospective Randomized Evaluation of Celecoxib Integrated Safety vs Ibuprofen or Naproxen) che ha valutato, in uno studio prospettico multicentrico quale (tra Celecoxib, Ibuprofene e Naprossene) sia il più sicuro nei pazienti ad alto rischio di malattia cardiovascolare. Celecoxib ha raggiunto la non inferiorità per l’end point primario composito (morte cardiovascolare ed emorragica, infarto miocardico non fatale, ictus non fatale) sia per l’intention-to-treat (ITT) che per il trattamento. Anche Ibuprofene ha raggiunto la non inferiorità rispetto al Naprossene (P = 0.025). I pazienti randomizzati a Celecoxib, però, hanno presentato significativamente meno eventi gastrointestinali rispetto ai farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) non selettivi e un minor numero di eventi renali rispetto a Naprossene. “Dopo il ritiro di Rofecoxib, tutti pensavano di conoscere la risposta: gli inibitori COX-2 hanno un profilo cardiovascolare sfavorevole; invece, non lo abbiamo riscontrato in questo studio”, afferma Steven Nissen (Cleveland Clinic), principal investigator dello studio. Clyde Yancy (Northwestern University, Chicago) ha sottolineato che i dati di non inferiorità sono “rassicuranti”, ma ha espresso preoccupazione per le dosi di trattamento utilizzate nel trial, per il tasso di interruzione del trattamento (68,8%) e per la perdita del 27,4% dei pazienti al follow up. “Abbiamo fatto un bel lavoro su una questione ancora esistente, ma non credo che questo trial cambierà necessariamente il nostro comportamento”, ha affermato Yancy. Durante la presentazione, Nissen ha ammesso che il trial “non era perfetto” e che i tassi di interruzione “sono stati superiori rispetto a quanto programmato, ma erano simili tra i bracci di trattamento.” Il Trial, disegnato a seguito del ritiro mondiale di Rofecoxib nel 2004, ha arruolato 24.081 pazienti con osteoartrosi (90%) o artrite reumatoide e concomitante malattia cardiovascolare accertata o un aumentato rischio cardiovascolare, che necessitavano di un trattamento con FANS per almeno 6 mesi. I pazienti sono stati randomizzati a Celecoxib 100 mg due volte al giorno, Ibuprofene 600 mg tre volte al giorno o Naprossene 375 mg due volte al giorno, con la possibilità di aumentare la terapia. Tutti i pazienti hanno anche ricevuto Esomeprazolo da 20 a 40 mg per la prevenzione gastrica. Circa il 45% dei pazienti ha riportato un precedente uso di aspirina. Dopo un follow-up medio di 34,1 mesi, l’end point primario si è verificato in 188 pazienti trattati con Celecoxib, in 201 pazienti trattati con Naprossene, e in 218 pazienti trattati con Ibuprofene nell’analisi ITT e in 134, in 144, e in 155 pazienti, rispettivamente, nell’analisi sul trattamento. Il discussant dello studio Elliott Antman (Harvard University, Boston) ha osservato che gli effetti antipiastrinici dell’aspirina possono essere inibiti da un FANS, come Naprossene e Ibuprofene, ma non con Celecoxib. “Quello che abbiamo imparato dal trial è che i profili cardiovascolari dei tre regimi terapeutici testati sono simili, ma in una popolazione a molto basso rischio cardiovascolare. Tuttavia, resta la domanda iniziale su come dobbiamo comportarci in pazienti con malattia cardiaca nota, che sono a rischio molto più elevato rispetto ai pazienti di questo studio”, ha detto Antman. A seguire sono stati presentati i risultati su un sottogruppo di pazienti dell’HOPE 3 Trial (Heart Outcomes Prevention Evaluation-3) che ha evidenziato come, nei pazienti con più di 70 anni e con un rischio intermedio di malattie cardiovascolari, la terapia con statine non ha peggiorato le loro capacità funzionali, mentre il controllo della pressione arteriosa non ha migliorato la loro funzione cognitiva. Secondo Mark Creager (Harvard Medical School, Boston, MA), il trial ha evidenziato una buona e una cattiva notizia: “La buona notizia è che nessun danno è stato fatto nel braccio statina, e ciò dovrebbe fugare i timori dei nostri pazienti che sono così riluttanti a prendere le statine. La cattiva notizia è che la riduzione della pressione arteriosa in questa popolazione non è efficace per la capacità cognitiva”, nonostante la speranza che un migliore controllo della pressione arteriosa possa ritardare il declino cognitivo. Lo studio ha “un importante aspetto positivo”, ha detto il discussant dello studio, Ralph L. Sacco (Università di Miami Health System). “Probabilmente abbiamo bisogno di trattare i pazienti ad alto rischio in età più giovane, e trattarli più a lungo” per vedere qualsiasi potenziale beneficio sul declino cognitivo. Nell’HOPE-3 trial sono stati randomizzati soggetti a rischio moderato in 228 centri di 21 paesi a ricevere candesartan / idroclorotiazide o placebo e rosuvastatina o placebo. La riduzione della pressione arteriosa riduce gli eventi cardiovascolari del 24% solo in pazienti con ipertensione, e la statina ha ridotto gli eventi cardiovascolari del 25% in tutto. Nell’ambito dello studio, i pazienti di oltre 70 anni sono stati sottoposti a test per valutare la capacità cognitiva (Digit Symbol Substitution Test - DSST, 11 item Montreal Cognitive Assessment - MoCA; Trail Making Test Parte B - TMT-B) sia all’arruolamento che alla fine dello studio. Dei 3.086 uomini e donne di età più avanzata, 1.626 hanno completato entrambi i test. Al basale, i pazienti avevano un’età media di 74 anni e il 59% era composto da donne. La loro pressione arteriosa media era 140/79 mmHg, e il loro colesterolo LDL medio era 127 mg/dL. Alla fine dello studio, la loro pressione arteriosa è scesa in media di 6 / 2,9 mmHg, e il loro colesterolo LDL è sceso in media di 24,9 mg/dL. Per quanto riguarda i test cognitivi, non ci sono stati cambiamenti significativi del DSST, l’endpoint primario dello studio, tra i pazienti trattati con placebo vs rosuvastatina, placebo vs candesartan / idroclorotiazide, o placebo vs entrambi i farmaci. Di particolare rilievo è stata la presentazione dell’ART Trial (Arterial Revascularisation Trial). Nei pazienti con malattia coronarica multivasale, la rivascolarizzazione chirurgica, utilizzando un’unica arteria mammaria interna (AMIS) con più bypass venosi, ha dimostrato di fornire efficaci miglioramenti sulla prognosi a lungo termine. Anche se è sempre più evidente da studi osservazionali che l’uso di un approccio con entrambe le arterie mammarie interne (AMIB) permette di ottenere risultati a lungo termine migliori, tuttavia, a causa della mancanza di Trial, la strategia AMIB rimane sottoutilizzata. Pertanto, i ricercatori coordinati da David P. Taggart, dell’Università di Oxford, hanno voluto confrontare gli effetti a lungo termine dell’utilizzo di AMIS rispetto all’AMIB sulla prognosi. Sono stati arruolati 3.002 pazienti in attesa di bypass coronarico e randomizzati a AMIS (1.554) o AMIB (1.448) in 28 centri chirurgici cardiaci in 7 paesi. L’outcome primario era la morte per qualsiasi causa. Gli outcome secondari includevano il composito di morte, infarto miocardico, ictus; inoltre, vi erano outcome di sicurezza supplementari. I pazienti arruolati avevano età media di 64 anni, 24% era composto da donne, 15% era fumatore, 24% era diabetico, 42% aveva avuto un infarto miocardico, 8% non era caucasico e 65% era in classe NYHA II e III. Il 41% delle procedure è stato eseguito senza circolazione extracorporea senza squilibrio tra i due gruppi e 81% ha ricevuto 3 o più bypass. A cinque anni di follow-up, l’utilizzo della doppia arteria mammaria interna nei pazienti con malattia multivasale fornisce una prognosi simile all’utilizzo della sola arteria mammaria interna sinistra con una maggior presenza di complicazioni della ferita sternale (il tasso di mortalità nel gruppo AMIS è stato del 8,4% rispetto al 8,7% del gruppo AMIB e, per il composito di morte, infarto miocardico, ictus, il tasso è stato del 12,7% contro il 12,2% rispettivamente) (Figura 1). L’aggiustamento per età, sesso e diabete ha dato sostanzialmente gli stessi risultati. Sanguinamenti maggiori sono stati documentati nel 2,6% dei pazienti del gruppo AMIS e nel 3,1% dei pazienti del gruppo AMIB, la necessità di una nuova rivascolarizzazione si è verificata nel 6,6% e nel 6,5% rispettivamente, una infezione della ferita sternale si è verificata nel 1,9% e nel 3,5% e la ricostruzione nello 0,6% e nell’1,9% rispettivamente. David Taggart ha commentato, al termine della presentazione, che i risultati sono un po’ sorprendenti ma, “in questa fase, per le persone che credono nei graft arteriosi a causa dei dati angiografici molto convincenti, non stanno cambiando idea”. Ha, inoltre, osservato che il trial è stato progettato per 10 anni e la mancanza di un beneficio a 5 anni “potrebbe semplicemente essere dovuto al fatto che la terapia medica è buona e che i bypass venosi sono ben funzionanti fino a questo periodo”. Altro trial di rilevante interesse è stato il PIONEER AF-PCI trial (An OPen-label, Randomized, Controlled, Multicenter Study ExplorIng TwO TreatmeNt StratEgiEs of Rivaroxaban and a Dose-Adjusted Oral Vitamin K Antagonist Treatment Strategy in Subjects With Atrial Fibrillation Who Undergo Percutaneous Coronary Intervention: più opzioni per la terapia anticoagulante e antipiastrinica nei pazienti con fibrillazione atriale sottoposti a PCI con impianto di stent). Lo studio open-label ha valutato un anticoagulante antagonista della vitamina K più la duplice terapia antiaggregante (DAPT) con un inibitore della P2Y12 più aspirina per 1, 6 o 12 mesi rispetto a Rivaroxaban a basso dosaggio con un inibitore P2Y12 per 12 mesi o rispetto a un molto-basso dosaggio di Rivaroxaban più DAPT per 1, 6 o 12 mesi. Entrambi gli approcci sono stati associati con un tasso più basso di sanguinamento vs terapia standard, ed i tre gruppi avevano tassi di efficacia simili, anche se i ricercatori sottolineano che “gli intervalli di confidenza ampi osservati diminuiscono la garanzia di eventuali conclusioni per quanto riguarda l’efficacia.” C. Michael Gibson (Beth Israel Deaconess Medical Center e della Harvard Medical School, Boston, MA), principal investigator dello studio, ha affermato al termine della presentazione che “questo risultato è una buona notizia per i pazienti, in particolare sul versante della sicurezza, in quanto ora siamo in grado di dare loro una scelta più sicura che sembra anche essere accettabile in termini di efficacia”. “E da un punto di vista sanitario-economico, il rischio di riospedalizzazione è stato ridotto in modo marcato. Si stima che circa un quarto dei pazienti con fibrillazione atriale ad un certo punto debbano sottoporsi a PCI”, ha detto Gibson. La FA richiede l’anticoagulazione e lo stenting richiede la DAPT: fino ad oggi, la strategia è stata quella di sommare le terapie con il risultato che la triplice terapia è associata con sanguinamento eccessivo. Nello studio sono state confrontate due strategie basate su Rivaroxaban con la terapia standard nei pazienti con FA non valvolare parossistica, persistente o permanente sottoposti a PCI con impianto di stent. Lo studio ha incluso 2.124 pazienti. Prima della randomizzazione, i medici curanti hanno selezionato la durata del trattamento a 1, 6 o 12 mesi e quale inibitore del P2Y12 intendevano usare. La prima strategia, fondata sul WOEST trial, era Rivaroxaban a basso dosaggio (15 mg una volta al giorno) più un inibitore P2Y12, scelto dal medico curante tra Clopidogrel 75 mg una volta al giorno, Ticagrelor 90 mg due volte al giorno, o Prasugrel 10 mg una volta al giorno per 12 mesi (gruppo 1). La seconda strategia, basata sull’ATLAS ACS 2-TIMI 51 trial, era una dose molto bassa di Rivaroxaban (2,5 mg due volte al giorno) più DAPT tra cui Aspirina a basso dosaggio e la scelta del medico delle stesse dosi di Clopidogrel, Ticagrelor o Prasugrel , per 1, 6, o 12 mesi (gruppo 2). Questi regimi sono stati confrontati con la terapia con Warfarin somministrato ad un INR di 2,0-3,0, più DAPT con Aspirina a basso dosaggio e un inibitore P2Y12, per 1, 6, o 12 mesi (gruppo 3). L’outcome primario di sicurezza era il sanguinamento clinicamente significativo. L’end point secondario era la morte cardiovascolare, infarto miocardico e ictus, sia ischemico, emorragico o di origine incerta. Al termine dello studio, è risultato che il sanguinamento è stato significativamente ridotto con entrambi i regimi di Rivaroxaban rispetto a Warfarin. Gli end point clinici erano simili tra i due gruppi, ma ha sottolineato che “c’erano così pochi eventi di efficacia che questo è un dato molto poco potente, e si possono trarre conclusioni non reali per quanto riguarda l’efficacia in questo studio.” Il tasso di morte per cause cardiovascolari, infarto miocardico o ictus è stato del 6,5% nel gruppo 1, del 5,6% nel gruppo 2, e il 6,0% nel gruppo 3 (p=non significativo per tutti). Entrambi i gruppi di Rivaroxaban avevano tassi più bassi di re-ricovero in ospedale. Philippe Gabriel Steg (Bichet Hospital, Paris), discussant del trial, ha affermato che il “PIONEER AF-PCI è uno dei pochissimi studi prospettici, randomizzati per affrontare la questione e, per quanto di mia conoscenza, è l’unico ad affrontare la questione con i nuovi anticoagulanti”, ha osservato. “I risultati principali possono essere riassunti in una frase: due regimi di Rivaroxaban in combinazione con doppia terapia antiaggregante hanno ridotto il sanguinamento confrontati con una combinazione di antagonisti della vitamina K e doppia terapia antiaggregante, e questo è un risultato rilevante”, ha osservato. Non di marginale rilievo è stata anche la presentazione dei dati quasi definitivi del RE-VERSE AD Trial (Reversal Effects of Idarucizumab on Active Dabigatran) che ha riconfermato come la somministrazione di Idarucizumab inattiva immediatamente l’effetto anticoagulante del Dabigatran. Questi dati sono riconducibili all’analisi di 494 pazienti (su un arruolamento previsto di 500). Idarucizumab è il primo e unico farmaco approvato che inattiva in maniera specifica l’effetto di un anticoagulante orale diverso dagli antagonisti della vitamina K (NOAC) ed è il più vasto studio, condotto su pazienti, di valutazione di un farmaco che neutralizza l’effetto di un NOAC. Lo studio ha incluso le tipologie di pazienti che i sanitari si trovano a trattare in situazioni di emergenza nella vita reale. Sono stati arruolati pazienti trattati con Dabigatran, che hanno avuto un sanguinamento non controllato o che ha messo a rischio la vita del paziente (Gruppo A, n=298, 60%), o hanno avuto necessità di un intervento chirurgico urgente / una procedura d’emergenza (Gruppo B, n=196, 40%). L’end point primario (il grado di inattivazione dell’effetto anticoagulante di Dabigatran ottenuto da Idarucizumab entro quattro ore dalla somministrazione), misurato attraverso il tempo di trombina diluito (dTT) e il tempo di ecarina (ECT), è stato del 100% (IC al 95%, 100-100). Da notare che l’inattivazione è stata evidente subito dopo la somministrazione di Idarucizumab. Per i pazienti nel Gruppo A con emorragia extracranica, il tempo medio sino alla conferma dell’emostasi è stato di 3,5-4,5 ore, a seconda della sede anatomica. L’origine del sanguinamento è stata simile a quella riferita nella precedente analisi intermedia (45% gastrointestinale, 33% intracranica). Nel Gruppo B, il 93% dei pazienti ha avuto emostasi normale durante l’intervento e il tempo medio intercorso sino all’ingresso in sala operatoria è stato di 1,6 ore dalla somministrazione di Idarucizumab. Non sono emersi aspetti da segnalare riguardo alla sicurezza da attribuire a Idarucizumab. Tutti gli eventi avversi gravi riferiti sono stati giudicati correlati al motivo originario o a co-morbilità, e non alla terapia in studio. La mortalità è stata del 12,3% (Gruppo A) e del 12,4% (Gruppo B) a 30 giorni, e del 18,7% (Gruppo A) e del 18,5% (Gruppo B) a 90 giorni.

Giuseppe Marazzi Centro Prevenzione Cardiovascolare San Raffaele Termini, Roma

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