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LDL REDUCTION: IT’S EXTRAORDINARY!

Presentati all’AHA di New Orleans i dati sul nuovo inibitore del PCSK9, evolocumab.

Tra i farmaci emergenti in ambito cardiovascolare non si possono non citare gli inibitori dei PCSK9 (proproteina convertasi subtilisina/kexina tipo 9) e, nell’ambito della sessione scientifica del 2016 dell’American Heart Association, non si può non riferire su un trial che ha esaminato tali farmaci: il GLAGOV Trial (GLobal Assessment of plaque reGression with a PCSK9 antibOdy as measured by intraVascular ultrasound) in cui è stata valutata la regressione dell’ateroma mediante IVUS in pazienti affetti da cardiopatia ischemica. Il trial è stato presentato da Steven Nissen (Cleveland Clinic, OH) e, contemporaneamente, pubblicato online sul Journal della American Medical Association (JAMA). Nissen ha sottolineato, al termine della presentazione, che “anche se dobbiamo aspettare gli studi clinici, sapere per certo (mediante IVUS) che il trattamento con tale farmaco permette la riduzione della placca è un dato di particolare rilievo”. “In questo trial è la prima volta che si vede ciò che accade nell’arteria con livelli di LDL-C particolarmente bassi, e penso che possiamo dire che lo studio GLAGOV fornisce la dimostrazione che i benefici clinici di abbassare LDL possano estendersi anche a livelli più bassi di 20 mg/dL”. Lo studio ha mostrato una riduzione media di circa l’1% del volume dell’ateroma dopo 18 mesi di trattamento con Evolocumab aggiunto alla terapia con statine, e circa i due terzi dei pazienti hanno mostrato la regressione della placca (Figura 1). Raul Santos (InCor dell’Università di San Paolo, Brasile), discussant dello studio, ha dichiarato: “Questo studio conferma il ruolo di LDL-C nella modificazione dell’aterosclerosi e suggerisce che siamo all’inizio di una nuova era nella gestione dei lipidi. Questi sono i livelli di LDL più bassi visti in qualsiasi studio fino ad oggi in cui è stato utilizzato l’IVUS e sono associati con una riduzione dell’1% del volume dell’ateroma. Tuttavia, il 35% dei pazienti in trattamento con Evolocumab aveva ancora la progressione dell’ateroma, suggerendo che, oltre alle LDL, dovrebbero essere coinvolti altri fattori”. Durante la sua presentazione, Nissen ha spiegato che i precedenti Trial con IVUS hanno dimostrato che le statine inducono lentamente la regressione della malattia coronarica in proporzione alla rilevante riduzione del colesterolo LDL. Nessun’altra terapia che ha prodotto un abbassamento delle LDL ha dimostrato la regressione della placca in un trial con l’utilizzo dell’IVUS, e il livello più basso di LDL raggiunto negli studi precedenti è stato di circa 60 mg/dL. Gli inibitori del PCSK9, quando aggiunti alle statine, permettono il raggiungimento di livelli di LDL molto bassi. Lo studio GLAGOV ha arruolato 968 pazienti con malattia coronarica angiografica (età media 59,8 anni, 27,8% di donne, LDL-C 92,5 mg/dL) in 197 ospedali in Nord America, Europa, Sud America, Asia, Australia e Sud Africa. Tutti i pazienti stavano assumendo statine all’arruolamento (il 60% dei pazienti assumeva statine ad alta intensità mentre il 40% ad intensità moderata). I partecipanti sono stati randomizzati a ricevere 420 mg di Evolocumab mensilmente o placebo per via sottocutanea per 76 settimane in aggiunta alle statine. Dei pazienti arruolati, 846 avevano un imaging valutabile al follow-up. Il principale parametro di efficacia misurato era il cambiamento nominale nel volume percentuale dell’ateroma (PAV) dal basale alla settimana 78, misurato con l’IVUS. Il parametro secondario di efficacia era la variazione nominale del volume normalizzato dell’ateroma totale (TAV) e la percentuale di pazienti con regressione della placca. Dopo 18 mesi, i livelli medi di colesterolo LDL erano 93,0 mg/dL con placebo e 36,6 mg/dL con Evolocumab (-56,5 mg/dL). L’end point primario di efficacia, PAV, è aumentato di 0,05% con il placebo ed è diminuito dello 0,95% con Evolocumab, una differenza di -1,0% (IC 95% da -1.8 a -0.64, p<0.001). L’end point secondario di efficacia, TAV normalizzato, è diminuito di 0,9 mm3 con placebo e di 5.8 mm3 con Evolocumab, una differenza di -4.9 mm3 (IC 95% da -7.3 a -2.5, p<0.001). La regressione della placca in termini di PAV si è verificata nel 64,3% dei pazienti trattato con Evolocumab vs il 47,3% dei pazienti trattato con placebo, una differenza del 17,0% (IC 95% 10,4-23,6, p<0.001). In termini di TAV, la regressione si è verificata nel 61,5% dei pazienti trattati con Evolocumab vs 48,9% di quelli trattati con placebo, una differenza del 12,5% (IC 95% 5,9-19,2; p<0.001). È stata eseguita un’analisi esplorativa nel sottogruppo dei pazienti con livelli basali di colesterolo LDL inferiore a 70 mg/dL e quelli trattati con Evolocumab hanno raggiunto un livello medio di colesterolo di LDL di 24 mg/dL (con il livello più basso raggiunto di 15 mg/dL). Il gruppo Evolocumab ha anche mostrato una maggiore regressione dell’ateroma (cambiamento -1,97% nel PAV), e l’81% dei pazienti ha presentato una regressione dello stesso. Nissen ha rimarcato tale dato: “Non abbiamo mai visto livelli di regressione come questo prima d’ora: it is extraordinary.” Inoltre, ha osservato come le LDL sono state ridotte da circa 110 mg/dL a 20 mg/dL, “vedendo una riduzione continua del volume dell’ateroma con una relazione lineare fino ai più bassi livelli di LDL raggiunti in questo trial. Non siamo mai scesi così in basso con il C-LDL, e pensavamo che vi fosse un appiattimento del beneficio ad un certo livello, a circa 60 mg/dL di LDL, ma non abbiamo visto questo. Il vantaggio, in termini di riduzione dell’ateroma, è continuato ad essere significativo fino a livelli di LDL di 20 mg/dL.” Lo studio non era abbastanza grande per fare deduzioni definitive su eventi clinici o sulla sicurezza, ma Nissen ha osservato che gli eventi cardiovascolari hanno avuto un trend nella giusta direzione (15,3% nel gruppo placebo vs 12,2% su Evolocumab), e gli eventi avversi sembrano rassicuranti: assenza di un eccesso di mialgia o di eventi neurocognitivi o di nuovi casi di diabete. Giuseppe Marazzi Centro Prevenzione Cardiovascolare San Raffaele Termini, Roma NUOVE LINEE GUIDA AHA/ACC SULLE ARTERIOPATIE All’AHA 2016, presentate le nuove linee guida sull’arteriopatia obliterante degli arti inferiori (AOAI). In occasione del congresso dell’American Heart Association sono state pubblicate le nuove Linee Guida congiunte dell’AHA/ACC sull’arteriopatia obliterante degli arti inferiori (AOAI) aggiornando le ultime del 2011. È ben noto che tale patologia è spesso sotto diagnosticata e colpisce quasi 9 milioni di persone nei soli Stati Uniti. La “malattia periferica arteriosa è una malattia comune, con conseguenze devastanti e le linee guida sono uno strumento importante per migliorare la qualità delle cure per i pazienti affetti da questa malattia”, ha detto Heather Gornik, vice coordinatore delle linee guida. “Mentre, per un paziente con AOAI, la preoccupazione maggiore è la perdita della gamba, invece bisogna considerare che il suo rischio maggiore è l’infarto miocardico, l’ictus cerebri o la morte”, ha rimarcato Gornik. “Un paziente con AOAI è un paziente che ha aterosclerosi in tutto il corpo.” Quando un paziente ha una malattia arteriosa periferica, l’obiettivo del trattamento è quello di prevenire gli eventi cardiovascolari e di migliorare la sua capacità di camminare. In alcuni casi, sono raccomandate le procedure vascolari per ripristinare il flusso ematico all’arto interessato come l’angioplastica con eventuale posizionamento di stent e il bypass chirurgico. Tali procedure sono utilizzabili per evitare l’amputazione nei pazienti con le forme più gravi di AOAI, ma possono essere utilizzate anche in un ulteriore gruppo di pazienti che hanno una AOAI meno grave, ma che presentano importanti limitazioni nel camminare nonostante il trattamento farmacologico. Indipendentemente dalle eventuali procedure vascolari, tutti i pazienti con AOAI devono assumere statine e terapia antiaggregante piastrinica, come aspirina o clopidogrel. Per quanto riguarda la duplice terapia antiaggregante piastrinica, la combinazione di aspirina e clopidogrel può essere considerata dopo un intervento chirurgico vascolare o procedure di stenting. Come nelle linee guida precedenti, l’attività fisica è un elemento fondamentale nella gestione dei pazienti con AOAI: tutti i pazienti dovrebbero partecipare ad un programma individualizzato di allenamento che deve includere istruzioni specifiche per il tipo, la frequenza, l’intensità e la durata di esercizio. In particolare, i pazienti con AOAI sintomatici per dolore agli arti inferiori che ne limita la deambulazione devono essere sottoposti a programmi riabilitativi specifici. “L’esercizio fisico è un trattamento a basso costo ed efficace per le persone con lieve o moderata AOAI e può ridurre la necessità di procedure più costose ed invasive” ha detto Michael Conte, primario della Chirurgia Vascolare ed Endovascolare presso l’Università della California, San Francisco. I migliori programmi di esercizi strutturati devono essere personalizzati ad ogni paziente in modo da rendere più facile l’aderenza a tale trattamento. Anche per quanto riguarda l’importanza di smettere di fumare per il paziente con AOAI, le nuove linee guida sottolineano la necessità di tali pazienti di evitare in modo assoluto il fumo, anche quello passivo. La misurazione indice caviglia braccio (ABI) continua ad essere raccomandato per i pazienti con sintomi e segni di AOAI. Per i pazienti senza sintomi, ma che sono ad aumentato rischio, è ragionevole utilizzare l’ABI per determinare se la AOAI è presente. Secondo le linee guida, i soggetti con 65 e più anni sono a maggior rischio di AOAI, così come le persone tra 50 e 64 anni che fumano o che hanno ipercolesterolemia, ipertensione, diabete, o una storia familiare di AOAI. Altri soggetti ritenuti maggiormente a rischio sono le persone con meno di 50 anni e affetti da diabete con almeno un altro fattore di rischio. Pazienti con una storia di aterosclerosi - come coronaropatia, arteriopatia delle arterie carotidi o delle arterie addominali – presentano un maggior rischio di AOAI. I pazienti con grave AOAI, compresi quelli con dolore alle gambe a riposo o con ferite che non guariscono, possono richiedere procedure per ripristinare il flusso ematico e, a tal proposito, Conte ha sottolineato l’importanza che pazienti con forme gravi di AOAI ottengano una valutazione medica tempestiva, perché molti hanno un arto amputato prima che qualcuno abbia tentato di ripristinare il flusso ematico. “Periodicamente, rivalutare il modo in cui gestire e trattare malattie complesse incorporando gli ultimi trial è fondamentale per far sì che i medici siano in grado di fornire cure ottimali per i loro pazienti”, ha detto Marie Gerhard-Herman, MD, coordinatore delle linee guida. In contemporanea alla pubblicazione delle linee guida, al congresso è stato presentato il trial EUCLID (Examining Use of tiCagreLor In paD) che ha valutato il trattamento con ticagrelor e clopidogrel nei pazienti affetti AOAI. Partendo dal presupposto che non è noto un trattamento a lungo termine nei pazienti con AOAI sintomatica e con anamnesi positiva per rivascolarizzazione, i ricercatori hanno voluto esaminare l’utilizzo di ticagrelor in questi pazienti. Sono stati arruolati 13.885 pazienti con AOAI e randomizzati a ticagrelor 90 mg due volte al giorno o clopidogrel 75 mg die. I pazienti sono stati arruolati basandosi su un ABI index anormale: ≤0.80 o una precedente rivascolarizzazione degli arti inferiori. In particolare, lo studio si è concentrato sui 7.875 (57%) pazienti arruolati in base alla presenza di criteri di rivascolarizzazione degli arti inferiori. L’endpoint primario di efficacia era un composito di morte cardiovascolare, infarto miocardico e ictus ischemico. L’endpoint primario di sicurezza era il sanguinamento maggiore. I pazienti con una precedente rivascolarizzazione avevano un’età media di 66 anni, il 73% era di sesso maschile, e l’ABI index medio era di 0,78. Dopo aggiustamento per le caratteristiche di base, i pazienti arruolati in base ai criteri di rivascolarizzazione avevano tassi simili di endpoint composito primario (HR 1,10, IC 95% 0,98-1,23, p=0,12) e tassi più elevati, statisticamente significativi, di infarto miocardico (HR 1.29, IC 95% CI 1.08 - 1,55, p=0,005) e ischemia acuta (HR 4,23, 95% CI 2,86-6,25, p<0,001) rispetto ai pazienti arruolati in base all’ABI. Non ci sono state differenze significative tra i due trattamenti in quanto l’endpoint primario di efficacia nei pazienti trattati con ticagrelor era sovrapponibile a quello dei pazienti trattati con clopidogrel (11,4% vs 11,3%; HR 1,01, IC 95% 0,88-1,15; p=0,90), sia per tutte le cause di mortalità (9,2% vs 9,2%; HR 0,99, IC 95% 0,86-1,15; p=0.93), sia per l’ischemia acuta (2,5% vs 2,5%; HR 1,03, IC 95% 0,78-1,36; p=0,84), che per sanguinamento maggiore (1,9% vs 1,8%; HR 1,15, IC 95% 0,83-1,59; p=0,41). La durata media del follow up è stata di circa 30 mesi. “Direi che sia auspicabile che più pazienti con AOAI vengano trattati con clopidogrel. Ticagrelor è molto efficace nei pazienti con malattia coronarica. La sua efficacia nella AOAI è elevata ma non sono sicuro che cambierà la nostra pratica in quanto non si è dimostrato superiore a clopidogrel,” ha detto Manesh R. Patel, della Duke University e principal investigator dello studio. Carl Pepine, dell’Università della Florida e discussant durante la presentazione, ha detto: “Quello che lo studio EUCLID aggiunge è che, nei pazienti con AOAI, clopidogrel e ticagrelor producono lo stesso effetto in termini di prevenzione. Inoltre, c’è questo dato molto interessante sulla riduzione dell’ictus. Chiaramente molte lacune rimangono nelle conoscenze”, ha aggiunto. “Abbiamo bisogno di più studi come l’EUCLID per determinare la terapia di antiaggregante ottimale in questi pazienti”.

Giuseppe Marazzi Centro Prevenzione Cardiovascolare San Raffaele Termini, Roma

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