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“DIBATTITI SU CIÒ CHE È NUOVO”

A CARDIOLOGIA 2016 il dibattito si conferma l’elemento di continuità dell’evento dalla sua istituzione!! ARNI e nuovi inibitori della PCSK9 sotto i riflettori.

“…Tornando dalla conferenza di un illustre professore di patologia o di clinica medica… io e Renato Donatelli… nel 1967 organizzammo un corso di aggiornamento della durata di più giorni, senza mondanità, nel quale tutti, non solo i relatori ma anche i partecipanti, potevano intervenire con le loro domande e contribuire alla discussione. Fu subito un successo…” Così il prof. Fausto Rovelli racconta, durante una sua recente intervista, come nacque il Corso di Aggiornamento del Centro De Gasperis. Lo scorso Settembre, si è tenuto a Milano la 50° Edizione del corso CARDIOLOGIA 2016. Dal 1967 ad oggi, il Congresso ha sempre cercato di rispettare tre principi fondamentali: essere vicini alla pratica, confrontarsi con la realtà e facilitare la partecipazione. Seguendo questo spirito, anche quest’anno, le relazioni e i dibattiti hanno affrontato trasversalmente i temi più caldi in ambito cardiologico. Si è ritenuto interessante riportare di seguito i dibattiti tenutosi su due nuove classi di farmaci in ambito cardiologico, sottolineando gli aspetti su cui maggiormente il pubblico ha partecipato alla discussione. Uno di questi è stato il dibattito su LCZ696 (sacubitril/valsartan). LCZ696 è una molecola composta da sacubitril (ininibitore della neprilisina) e un ARB (valsartan). Lo studio PARADIGM (Prospective comparison of ARNI with ACEI to Determine Impact on Global Mortality and morbidity in Heart Failure) ha ben dimostrato, rispetto alla terapia con ACE-I, una riduzione del 20-25% degli eventi relativamente agli end point combinati (mortalità cardiovascolare + ospedalizzazioni per scompenso cardiaco) e agli end point disaggregati (morte totale, morte improvvisa, morte per SCC, ospedalizzazioni cardiovascolare). Sulla scia di queste evidenze, le ultime linee guida ESC 2016 hanno inserito la nuova classe terapeutica degli ARNI all’interno della flow chart nel trattamento di pazienti affetti da scompenso cardiaco con FE <35%, persistentemente sintomatici (NYHA II-IV), malgrado terapia con ACE-I, BB e ARB (CLASSE I, livello d’evidenza B). Tre sono le principali osservazioni emerse: 1) Il meccanismo d’azione: il fascino di questa terapia consiste nel porsi, fisiopatologicamente parlando, a metà strada tra il vecchio e il nuovo, riprendendo la strategia terapeutica classica (componente ARB) ma anche apportando novità con l’inibizione della neprilisina e, quindi, delle endopeptidasi neutre. L’inibizione delle endopeptidasi, riducendo il catabolismo di alcune sostanze neuro-ormonali e neuro-umorali, in qualche modo ne recupera la funzione. Se si era abituati alla logica del solo antagonismo dei meccanismi endogeni, adesso - con l’inibizione del catabolismo - recuperiamo l’aumento di fattori natriuretici, sostanze vasoattive, adrenomedullina e una quota dell’attività di tipo citochinico. È in questa operazione, in parte di antagonismo neuro-ormonale classico e in parte di antagonismo biologico/enzimatico di recupero di effetto di alcune sostanze, che la molecola intercetta non solo la componente della sindrome neuro-ormonale dello scompenso cardiaco con i suoi meccanismi sia centrale sia di adattamento/disadattamento periferico, ma recupera anche effetti biologicamente utili sulla fibrosi miocardica, sulla matrice extracellulare, sul recupero di sostanze natriuretiche. 2) La scelta della popolazione target: nel trial PARADIGM sono stati selezionati pazienti in clas- se NYHA II/III, FE <35%, età media 63 aa, filtrato glomerulare >30 ml, PA sistemica 122 mmHg, 70% ipertesi, 60% in eziologia ischemica, 80% reduci da trattamento con ACE-I e ARB: di fatto pazienti con profilo un po’ più giovane e con comorbidità meno impegnative di quelli reali. Rapportandoci alla popolazione reale, aumenta però la probabilità di fronteggiare aree di “confine” con età media dei pazienti potenzialmente eleggibili al trattamento più alta (70-75 aa), gli anziani, profili pressori più bassi (PA sistemica 100-110 mmHg) e con filtrati glomerulari intorno al 40 ml e tendenza all’iperkaliemia. Pertanto, la popolazione target a cui applicare questa classe di farmaci verrà definita con più chiarezza solo rapportandoci gradualmente con il quotidiano e con il tempo. 3) L’applicazione pratica del farmaco: per poter somministrare LCZ696 ad un paziente, bisogna prima sospendere la terapia in corso con ACE-I o Sartano. Questa condizione impatta con la comune psicologia della prescrizione secondo cui “aggiungere” un farmaco sia meglio di “togliere e metterne uno nuovo”. Questo può essere percepito come un mutamento più profondo dal paziente e dal clinico che, alla lunga, potrebbe inficiare la “penetrazione” di questa nuova molecola nelle scelte terapeutiche quotidiane rispetto all’atteso. Tuttavia, non va mai dimenticato che il follow up del paziente affetto da insufficienza cardiaca deve sempre essere un follow up attivo, pronto a ridiscutere qualunque cosa nuova accada al paziente o si presenti come chance terapeutica aggiuntiva. Il secondo argomento riguarda gli anticorpi monoclonali inibitori di PCSK9. Lo sviluppo di questa classe di farmaci ha fatto seguito alla scoperta nel 2003 di mutazioni nel gene che codifica per l’enzima PCSK9. Quest’ultimo è una proteina di 692 aminoacidi appartenente alla famiglia delle proproteine convertasi 3 che, una volta attivato e secreto in circolo, gioca un ruolo chiave nella clearance delle LDL circolanti (LDL-C) inibendo il recettore LDL-R sulla superficie cellulare epatica e impedendo così la degradazione delle LDL-C. Gli anticorpi monoclonali neutralizzano il PCSK9 circolante e aumentano di fatto i livelli di LDL-R, abbattendo il numero totale di LDL (Figura 1). Negli ultimi 5 anni sono stati sviluppati molti anticorpi monoclonali tra cui evolocumab, alirocumab e bococizumab. Numerosi studi di fase 1, 2 e 3 hanno ormai dimostrato che l’utilizzo di anticorpi monoclonali porta ad una riduzione media dei livelli di C-LDL pari al 50-60% sia in monoterapia che quando somministrati in combinazione con una statina. Inoltre, analisi post-hoc con evolocumab (studio OSLER 1 e OSLER 2) e alirocumab (studio ODYSSEY LONG TERM) suggeriscono un beneficio netto con riduzione degli eventi cardiovascolari del 40-50% (Figura 2). Restano aperte due questioni: 1) A quale popolazione target: alirocumab ed evolocumab sono stati approvati per l’uso clinico negli USA e in Europa. Il consensus 2016 dell’American College of Cardiology raccomanda l’uso degli inibitori di PCSK9: • Come seconda linea dopo ezetimibe in pazienti con malattia cardiovascolare aterosclerotica certa, in terapia con la massima dose di statina tollerata e con meno del 50% della riduzione di LDL-C o con 70 mg/dl di LDL-C nonostante terapia ottimizzata • Come prima linea o assieme ad ezetimibe con LDL-C più di 190 mg/dl con o senza malattia cardiovascolare aterosclerotica in terapia con massima dose tollerata di statina e con riduzione inferiore al 50% di statine. Nelle ultime Linee Guida ESC 2016 sulle dislipidemie, l’impiego di questa classe di farmaci è da riservare a pazienti ad alto rischio con livelli di LDL elevati nonostante la massima dose tollerata di statina in combinazione con ezetimibe, o in pazienti intolleranti alle statine (Classe IIb, livello di evidenza C). 2) I costi della terapia: l’acquisto di alirocumab si attesta sui 14.600 dollari l’anno. La questione relativa ai costi è estremamente spinosa: da una parte perché questa categoria di farmaci, indubbiamente costosa, è mirata a trattare una condizione, elevati livelli di LDL, molto diffusa nella popolazione generale (più di 73 milioni di adulti, pari al 32%, solo negli USA); dall’altra perché, a differenza dei farmaci per l’Epatite C che sono curativi, il loro impiego è a lungo termine, per il resto della vita dei pazienti trattati. Di conseguenza questi trattamenti, almeno inizialmente, verranno impiegati ad una ristretta categoria di pazienti, affetti da ipercolesterolemia familiare e, ove possibile, fondamentale sarà cercare di raggiungere livelli target di LDL senza usare PCSK9, assumendo farmaci esistenti o a diversi dosaggi e apportando modifiche al loro stile di vita, tra cui la dieta e l’esercizio fisico.

Enrico Perna
ASST Grande Ospedale Metropolitano-Niguarda
Ca’ Granda De Gasperis
Cardio Center Cardiologia 2
Insufficienza cardiaca avanzata e Trapianti di cuore
Milano

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