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PROTECTION-AMI trial: delcasertib fallisce nel proteggere il tessuto miocardico dal danno da riperfusione post STEMI

Fonte: American College of Cardiology, 60° Scientific Session 2011, New Orleans.

Delcasertib (anche noto come KAI-9803) è un inibitore selettivo della delta protein kinasi C (dPKC) un enzima che, una volta attivato, trasmette il segnale intracellulare che conduce ad apoptosi e necrosi cellulare miocardica. Tale enzima si attiva durante ischemia miocardica, provocando danno cellulare ed estensione dell'infarto miocardico. E' stato dimostrato che delcasertib consente di inibire tale enzima attivato riducendo del 70% il danno da riperfusione in modelli animali. Inoltre, delcasertib ha anche mostrato di ridurre il danno tissutale miocardico in un piccolo studio di fase I/II sull'uomo.  Il trial PROTECTION-AMI di fase fase IIb è uno studio di dose-finding su delcasertib, effettuato su una popolazione di 1.176 pazienti con STEMI (ST-Elevated MI), distribuiti in 114 centri di 18 paesi diversi. Di questi, 911 soggetti con STEMI anteriore hanno costituito la coorte primaria, differente per gravità dal resto dei pazienti con STEMI inferiore. Questi soggetti sono stati randomizzati a gruppo di controllo con placebo (683 pazienti) o a uno dei 3 gruppi delcasertib (228 pazienti) con dosaggi di 50 mg/ora, 150 mg/ora o 450 mg/ora. Il farmaco è stato somministrato per via endovenosa immediatamente dopo la randomizzazione, prima della rivascolarizzazione della lesione target e continuato fino a 2,5 ore dopo PCI (Percutaneous Coronary Intervention). Le procedure ed i farmaci impiegati per il trattamento dello STEMI sono state mantenuti inalterati rispetto allo standard del centro sperimentatore. Gli end point principali erano: la misurazione degli enzimi e dell'estensione dell'infarto, misurazione ECG, la frazione d'eiezione ventricolare sinistra a 3 mesi e la misurazione dei parametri funzionali di efficienza cardiaca. I risultati sono stati molto deludenti e non hanno mostrato alcuna differenza su tutti gli end point tra il gruppo delcasertib ed il gruppo placebo. E' stata valutata anche una piccola coorte di 156 pazienti con STEMI inferiore randomizzati alla più alta dose di farmaco o placebo ma neanche in questo caso si sono evidenziate differenze tra i due gruppi. Entrando nel vivo dei risultati, è stato fatto notare come circa un terzo dei soggetti studiati ha avuto una riapertura spontanea del vaso occluso mentre solo i due terzi ha avuto necessità di PCI, rappresentando la quota di pazienti più a rischio di danno da riprfusione. Ebbene, in questa sottopopolazione non prespecificata si è assistito ad un trend favorevole di delcasertib che però non ha raggiunto la significatività statistica (p=0.186). Nonostante i risultati negativi la percezione generale è che questo campo possa essere di estremo interesse e che esperienze come quella del PROTECTION-AMI possano condurre a scoprire meccanismi fisiopatologici non ancora chiariti e soluzioni farmacologiche nuove per preservare il tessuto miocardico dopo infarto miocardico. "Abbiamo fatto un passo avanti nella direzione della riduzione delle morti dopo infarto miocardico" ha detto A. Michael Lincoff, Direttore della Cleveland Clinic e Coordinatore del Centro per le Ricerche Cliniche di Cleveland in Ohio. "Oggi il 95% dei pazienti colpiti da infarto sopravvivono ma poi dobbiamo gestire i danni di tale "insulto" ischemico, come lo scompenso cardiaco cronico, per molti anni con enormi costi gestionali a carico della comunità. Trovare soluzioni farmacologiche in grado di limitare il danno dell'infarto consentirebbe di limitare costi e gestione post evento con enormi benefici per la comunità e per i pazienti".

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