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Stress biomeccanico e mancanza di inibitore tissutale di MMP-2

Fonte: Circulation 2011; 124: 2094-2105.

Il rimodellamento della matrice extracellulare (ECM) è un aspetto fondamentale della risposta allo stress biomeccanico del miocardio e nello scompenso cardiaco. Gli inibitori tissutali delle metalloproteinasi (TIMP) modificano il volume di ECM attraverso la regolazione negativa delle metalloproteinasi della matrice (MMP), che degradano le proteine strutturali ECM. L’inibitore tissutale delle metalloproteinasi 2 è l’unico tra i TIMP nell'attivazione di pro-MMP2 oltre ad inibire una serie di MMP. Tenuto conto di questo duplice ruolo di TIMP2, è stato valutato se TIMP2 abbia un ruolo fondamentale nelle malattie cardiache. Considerando il sovraccarico di pressione da costrizione aortica trasversale (TAC) in topi maschi di 8 settimane di età è stata evidenziata una maggiore ipertrofia ventricolare sinistra, fibrosi, dilatazione e disfunzione in un gruppo con deficit di TIMP2 (TIMP2 - / - ) rispetto ai topi wild-type a 2 settimane e 5 settimane dopo la procedura di TAC. Nonostante la mancanza di attivazione di MMP2, l’attività collagenasi totale e specifica di MMP di membrana sono state maggiori in TIMP2 - / - dopo TAC. La perdita di TIMP2 ha portato ad una marcata riduzione dei livelli di integrina β1D e compromesso la fosforilazione della chinasi di adesione focale, con conseguente ridotta adesione dei cardiomiociti alle proteine ECM, laminina e fibronectina. Il disomogeneo rimodellamento ECM in TIMP2 - / - dopo TAC ha rivelato cuori con struttura degradata ed un eccesso di deposizione fibrillare. Sembra possibile che la maggiore fibrosi nei TIMP2 - / - dopo TAC rispetto ai cuori di wild-type dopo TAC sia dovuta ai maggiori livelli di SPARC (proteina secreta acida e ricca di cisteina) e di stabilizzazione post-traslazionale di fibre di collagene, piuttosto che da una maggiore sintesi del collagene. L'inibizione della MMP, tra cui MMP di membrana di tipo significativamente ridotto, determina dilatazione ventricolare sinistra e disfunzione, ipertrofia e fibrosi in topi TIMP2 - / - -TAC. La mancanza di TIMP2 porta a una peggiore disfunzione cardiaca ed aumento del rimodellamento dopo sovraccarico di pressione a causa di eccesso di attività di MMP membrana e la perdita di integrina β1D; ciò comporta un rimodellamento delle ECM non uniforme e la compromissione di interazione miociti-ECM.

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