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Genotipo CYP2C19 e diversi dosaggi di clopidogrel: quale inibizione piastrinica?

Fonte: JAMA 2011; 306(20): 2221-2228.

Varianti del gene CYP2C19 influenzano la risposta farmacologica e clinica alla dose standard di mantenimento di 75 mg al giorno di clopidogrel, farmaco antiaggregante piastrinico. È stato pertanto verificato se dosi più elevate (fino a 300 mg al giorno) migliorano la risposta al clopidogrel in genotipi con perdita di funzione del CYP2C19. L' ELEVATE-TIMI 56 è uno studio multicentrico randomizzato, in doppio cieco, che ha arruolato e genotipizzato 333 pazienti con malattia cardiovascolare in 32 sedi da ottobre 2010 fino al settembre 2011. Sono state stabilite le dosi di mantenimento di clopidogrel per 4 fasi di trattamento, ciascuna della durata di circa 14 giorni, in base al genotipo. In totale, 247 non portatori di un CYP2C19*2 con perdita di funzione allelica dovevano ricevere 75 e 150 mg di clopidogrel (2 fasi per ciascuno), mentre 86 portatori (80 eterozigoti, 6 omozigoti) dovevano ricevere 75, 150, 225 e 300 mg al giorno. L'analisi riguardava la funzione piastrinica. Con 75 mg al giorno, i genotipi CYP2C19*2 eterozigoti presentavano una reattività piastrinica significativamente maggiore durante il trattamento rispetto ai non portatori (indice di reattività piastrinica VASP [PRI]: media, 70,0%, 95% CI, 66,0% -74,0% vs 57,5%, 95 % CI, 55,1% -59,9%, e VerifyNow P2Y 12 unità di reazione [Pru]: media, 225,6, 95% CI, 207,7-243,4, vs 163,6, 95% CI, 154,4-173,9; P<0,001 per entrambi i confronti). Tra i soggetti eterozigoti con genotipo CYP2C19*2, i dosaggi fino a 300 mg hanno ridotto significativamente la reattività delle piastrine, con diminuzione VASP PRI al 48,9% (95% CI: 44,6% -53,2%) e PRU a 127,5 (95% IC 109,9-145,2) (p<0.01 per trend attraverso le dosi per entrambi). Mentre il 52% dei soggetti CYP2C19*2 erano eterozigoti non-responder (≥ 230 PRU) con 75 mg di clopidogrel, solo il 10% erano non-responder con 225 o 300 mg (P<0,001 per entrambi). Clopidogrel 225 mg al giorno ha ridotto la reattività piastrinica in eterozigoti CYP2C19*2 ai livelli raggiunti con clopidogrel standard 75 mg nei non portatori (reattività piastrinica media VASP PRI, 0,92, 90% CI, 0,85-0,99, e PRU, 0,94 ; 90% CI, 0,84-1,04). In omozigoti CYP2C19*2, anche con 300 mg al giorno di clopidogrel, la VASP PRI media è stata 68,3% (95% CI, 44,9% -91,6%) e PRU media 287,0 (95% CI, 170,2-403,8).

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