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Fattori enzimatici che degradano i recettori LDL regolano lo sviluppo di aterosclerosi

Fonte: Circulation 2012; 125: 894-901.

Sembra che l'inattivazione del gene proproteina convertasi subtilisina/Kexin Tipo 9 riduca l’aterosclerosi nei topi. La proproteina convertasi subtilisina/kexin tipo 9 (PCSK9) promuove, indipendentemente dalla sua attività enzimatica, la degradazione del recettore della lipoproteina a bassa densità (LDL). Un incremento di funzione di PCSK9 negli esseri umani porta a ipercolesterolemia autosomica dominante, mentre l'assenza di PCSK9 funzionale porta a livelli estremamente ridotti di colesterolo LDL. Ciò suggerisce che l’inibizione di PCSK9 possa proteggere contro l'aterosclerosi. È stato studiato pertanto il ruolo di PCSK9 nell'aterosclerosi di modelli murini C57BL/6 wild-type (WT), carenti in apolipoproteina E e con deficit del recettore LDL. Sono stati determinati i livelli di colesterolo circolanti, la cromatografia per proteine liquide, gli esteri del colesterolo (CE) a livello aortico, e le dimensioni della placca. Lo spessore intima-media è stato misurato mediante biomicroscopia ad ultrasuoni. In primo luogo, i livelli di PCSK9 sono stati misurati in topi null (knockout [KO]), normali (WT), o con funzione PCSK9 incrementata (transgenico [Tg]) e sono stati alimentati con 12 mesi di dieta occidentale. Topi KO hanno accumulato 4 volte meno CE a livello aortico rispetto ai topi WT, mentre i topi Tg mostravano un'elevata quota di CE e lesioni aortiche gravi. Poi sono stati ottenuti topi con deficit per apolipoproteina E, noti per sviluppare spontaneamente lesioni, che hanno espresso null (KO/e), i livelli normali (WT/e), o alta (Tg/e) di PCSK9. Dopo 6 mesi di dieta regolare, topi KO/e  hanno dimostrato una riduzione del 39% rispetto a topi WT/e con CE in eccesso a livello aortico, mentre topi Tg/e hanno mostrato un aumento del 137%. Infine, i topi con deficit del recettore LDL che non esprimono (KO/L), normali (WT/L) o alti (Tg/L) livelli di PCSK9 sono stati alimentati con una dieta occidentale per 3 mesi. Topi KO/L e Tg/L mostravano livelli di colesterolo plasmatico e accumulo CE simili a quelli di topi WT/L, suggerendo che PCSK9 modula l'aterosclerosi principalmente attraverso il recettore LDL.

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