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Torcetrapib e funzione endoteliale nell'ipertensione: impariamo dall'esperienza...

Fonte: Eur Heart J (2012) 33 (13): 1615-1624.

Nonostante un marcato aumento di HDL, il torcetrapib, inibitore della proteina di trasferimento di esteri del colesterolo (CETP), è stato associato ad un aumento della mortalità per qualsiasi causa nello studio ILLUMINATE. Ratti spontaneamente ipertesi (SHRs) e ratti Wistar-Kyoto (WKY) sono stati trattati con torcetrapib (100 mg/kg/giorno; SHR-T e WKY-T) o placebo (SHR-P e WKY-P) per 3 settimane. La pressione sanguigna ha mostrato un aumento transitorio durante i primi 3 giorni di torcetrapib in SHRs per poi tornare ai livelli basali, nonostante la prosecuzione della somministrazione. Il rilasciamento endoteliale indotto dall’acetilcolina a livello aortico è risultato notevolmente compromesso e l’mRNA di ossido nitrico sintasi endoteliale (eNOS) e le relative proteine sono risultate sotto-regolate dopo 3 settimane di trattamento con torcetrapib in SHR (P<0.0001, <0,01 e <0,05, rispettivamente vs SHR-P). Torcetrapib ha ridotto il rilascio di NO in coltura di cellule endoteliali aortiche (P<0,01 vs cellule-veicolo trattate) ed ha determinato l'aumentata produzione di specie reattive dell'ossigeno in aorta di SHR-T (P<0,05, contro SHR-P). La reattività vascolare all’endotelina-1 (ET-1) ed il contenuto aortico di ET-1 sono risultati aumentati in SHR-T (P<0,05 vs SHR-P). È importante sottolineare che bosentan, con funzione antagonista per il recettore ET-1 A/B (ET A/B) ha normalizzato la funzione endoteliale negli SHR-T (P<0,05). Questo studio ha dimostrato come torcetrapib induce un danno duraturo della funzione endoteliale, diminuisce mRNA eNOS, nonché le proteine di rilascio di NO; inoltre, stimola la produzione vascolare di ROS ed ET. Questi effetti negativi devono essere considerati per lo sviluppo di nuovi inibitori CETP, prima del loro utilizzo su pazienti.

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