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RE-LY: il polimorfismo genetico influenza le concentrazioni plasmatiche di dabigatran e la risposta clinica

Fonte: ESC Congress 2012, Munich - Germany.

Lo studio RE-LY ha dimostrato che il trattamento con dabigatran etexilate è efficace e sicuro nella prevenzione dello stroke in pazienti affetti da fibrillazione atriale (FA) rispetto al warfarin. Tuttavia si potrebbero ipotizzare delle differenze inter-individuali legate a varianti genetiche che potrebbero determinare concentrazioni sanguigne del metabolita attivo di dabigatran etexilate diverse da quelle attese, alterando il profilo di efficacia e sicurezza del farmaco. A tal proposito è stato condotto questo studio, presentato all’ESC 2012, che ha coinvolto 2.944 pazienti del RE-LY sui quali è stata eseguita un’analisi di correlazione tra polimorfismo genetico, concentrazioni plasmatiche al picco e valle di dabigatran e associazione con gli eventi emorragici totali (N=587), le emorragie maggiori (N=101) e gli eventi ischemici (N=32). Lo studio ha mostrato che il polimorfismo CES1 SNP rs2244613 era associato con le concentrazioni alla valle e i polimorfismi ABCB1 SNP rs4148738 e CES1 SNP rs8192935 erano associati alle concentrazioni al picco in modo significativo (P<9 x 10-8) con anche un effetto gene-dose correlato. Ogni allele di CES1 SNP rs2244613 era associato con più basse concentrazioni alle valli (15% di riduzione per allele, 95%CI 10-19%; P=1,2 x 10-8) e un più basso rischio di qualsiasi sanguinamento (95%CI 0.55-0.82; P=7 x 10-5) nei soggetti trattati con dabigatran e un consistente ma non significativo più basso rischio di sanguinamenti maggiori (OR=0•66, 95%CI 0,43-1,01). La relazione tra trattamento (warfarin o dabigatran) e portatore del polimorfismo era statisticamente significativo (P=0,002) con i portatori del polimorfismo che avevano minori sanguinamenti con dabigatran rispetto a warfarin (HR=0,59, 95%CI 0,46-0,76; P=5,2 x 10-5). Al contrario, nei non portatori non c’è stata alcuna differenza (HR=0,96, 95%CI 0,81-1,14; P=0,65). Non si è registrata alcuna differenza tra polimorfismi e eventi ischemici e ne rs4148738 ne rs8192935 erano associati con sanguinamenti o eventi ischemici. In conclusione, l’analisi della correlazione tra polimorfismo genetico ed esposizione alla terapia con dabigatran ha mostrato che i portatori di CES1 rs2244613 rappresentavano il 32,8% dei pazienti del RE-LY ed erano esposti a minori concentrazioni plasmatiche di farmaco e di conseguenza ad un minor rischio di sanguinamenti.

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