C’è una “maggioranza silenziosa” di soggetti in trattamento con statine che mantengono un rischio residuo CV elevato. L’associazione niacina/laropiprant: come soluzione ideale per controllare anche HDL e TG.

L’aterosclerosi e le sue complicanze cardiovascolari (CV) rappresentano la piu' importante causa di mortalità e di morbilità nei paesi industrializzati. Oltre all’assunzione di stili di vita adeguati (dieta, esercizio fisico, astensione da alcool e fumo), la terapia si basa sul controllo dei fattori di rischio, quali dislipidemia, ipertensione, diabete. Il trattamento della dislipidemia si è dimostrato uno degli approcci più efficaci, grazie soprattutto alla riduzione del colesterolo LDL (C-LDL), resa possibile dall’uso clinico delle statine. Gli studi condotti con questa classe di farmaci hanno non solo documentato con certezza la diminuzione del rischio CV a 5 anni (-30% -45%) e della mortalità (-25% -35%), ma hanno addirittura permesso di stilare Linee Guida in cui viene “stabilita” una concentrazione di C-LDL ideale, stratificando i pazienti in funzione del loro rischio CV. Va ricordato come trattamenti aggressivi con dosaggi elevati delle statine più potenti (rosuvastatina, atorvastatina), pur permettendo il raggiungimento di valori di C-LDL anche pari a 50 mg/dl, riducano ulteriormente, ma non eliminino il rischio CV residuo, che rimane superiore al 50-65% nelle varie categorie di pazienti. Il C-HDL è un valido bersaglio nella diminuzione del rischio residuo; studi epidemiologici hanno documentato come il C-HDL <40 mg/dl (30-40% della popolazione) da solo, o peggio se associato ad elevati livelli di TG (20-25%), rappresenti un fattore di rischio CV indipendente dal C-LDL e come il ristabilimento di concentrazioni “fisiologiche” riduca gli eventi CV e la progressione della placca ateromasica (1% di aumento del C-HDL si associa a 2-3% di diminuzione del rischio CV). Gli effetti propri delle HDL su trasporto inverso del colesterolo, funzionalità endoteliale, trombosi, infiammazione ed ossidazione possono contribuire al beneficio clinico. Alla luce di queste evidenze epidemiologiche e cliniche, si suggerisce la necessità di nuove strategie mirate al controllo di altri bersagli (C-HDL, TG i più “immediati”) al di là della riduzione del C-LDL, per trattare efficacemente quel 60-70% dei pazienti (la cosiddetta “maggioranza silenziosa”) affetto da eventi CV che non beneficia del trattamento con la sola statina. Tuttavia, va sottolineato come, a tutt’oggi, l’efficacia e la sicurezza dei trattamenti atti a modificare il quadro lipidico globale non raggiungano lo stesso grado di evidenza clinica ottenuto nel caso della riduzione del C-LDL con statine. L’acido nicotinico (niacina) è l’unico farmaco attualmente disponibile in grado di modificare il quadro lipidico in modo completo (Tabella 1). La sua azione ipolipidemizzante si esplica essenzialmente a livello epatico, mediante l’inibizione di DGAT, l’enzima chiave nella sintesi dei TG che, come conseguenza, provoca una riduzione nella secrezione delle VLDL ed ovviamente una diminuzione del C-LDL e dei TG. L’effetto di innalzamento del C-HDL è ascrivibile invece ad un ridotto catabolismo epatico delle HDL ed all’aumentata sintesi di ApoA1. Infine, anche l’inibizione di lipasi ormono-sensibili negli adipociti può contribuire all’effetto ipotrigliceridemico (Figura 1). Questi effetti sul quadro lipidico si traducono in importanti benefici clinici, come documentato da studi angiografici e con end-point clinici. Infatti, la niacina è il primo ipolipidemizzante per cui sia stata dimostrata una riduzione degli eventi e della mortalità CV, come già evidenziato nel Coronary Drug Project (-21% di infarto miocardico, -24% di eventi cerebrovascolari e -11% di morte). Una recentissima metanalisi condotta da Bruckert (Figure 2-3) mostra come la niacina riduca significativamente eventi coronarici maggiori (-25%), ictus (-26%) e qualsiasi evento cardiovascolare (-27%). Inoltre, nei pazienti trattati con acido nicotinico sono anche documentati rallentamento o, addirittura, regressione della placca coronarica. Purtroppo, il suo uso terapeutico è severamente limitato (80% dei pazienti) da vampate (“flushing”) e conseguenti rossore, bruciore e prurito cutaneo su viso e torace, che compromettono l’adesione del paziente al trattamento e rallentano il raggiungimento del dosaggio adeguato. Tale effetto, indipendente da quello sui lipidi, deriva dal rilascio di prostaglandina D2 dalle cellule di Langerhans dell’epidermide che, stimolando il recettore DP1 nelle cellule muscolari lisce delle arteriole, provoca vasodilatazione e rossore. Per ridurre questo fenomeno, sono state prodotte formulazioni di niacina a rilascio controllato che hanno quantomeno alleviato, ma non risolto, il flushing. Recentemente è stato introdotto in Italia un farmaco consistente in una combinazione fissa (in compressa) di niacina (1 g) e laropiprant (20 mg), un inibitore del recettore DP1, con l’obiettivo di ottenere un mezzo farmacologico efficace sul profilo lipidico e contemporaneamente in grado di inibire il flushing, aumentando in ultima analisi l’adesione del paziente alla terapia. Vari studi clinici hanno mostrato l’efficacia e la sicurezza di laropiprant sia da solo, sia in aggiunta a niacina a rilascio controllato: infatti, esso diminuisce significativamente il flushing grave (14% vs 33%) e moderato (30% vs 56%), senza modificare gli effetti sul quadro lipidico della niacina (Figura 4). Sulla base di questi risultati, tale farmaco è indicato nel trattamento delle dislipidemie combinate miste e nell’ipercolesterolemia primaria, in associazione con statine ove queste si rivelino inadeguate ed in monoterapia solo se la statina non sia appropriata o non tollerata. Di norma, inizialmente viene somministrata una compressa la sera, mentre dopo 4 settimane si passa al dosaggio di mantenimento (2 compresse, uid, sempre la sera). Non sono necessari aggiustamenti della dose negli anziani, va somministrato con cautela in pazienti con insufficienza epatica o renale, diabete, gotta, sindromi coronariche acute, con problemi di coagulazione, mentre va evitato nei bambini ed in gravidanza (per mancanza di dati) e nei casi di ulcera peptica o di sanguinamento arterioso. Si possono verificare interazioni con alcool, bevande calde (potenziamento del flushing), farmaci ipotensivi, resine sequestranti gli acidi biliari (preferibile la somministrazione a qualche ora di distanza). Tra gli effetti collaterali, il più comune resta sicuramente il flushing, seppure notevolmente diminuito rispetto alla terapia con niacina a rilascio prolungato (interruzioni di terapia diminuite dal 16,6% al 7,2%), seguito da disturbi gastrointestinali, cefalee, parestesie e capogiri. Per comprendere in modo convincente ed approfondito il valore aggiunto di questo farmaco in associazione con statina, è in corso (termine previsto 2013) lo studio HPS2-THRIVE (Heart Protection Study 2: Treatment of HDL to Reduce the Incidence of Vascular Events). Su 25.000 pazienti con precedente CHD sarà valutata l’incidenza di sviluppare un ulteriore evento CV in presenza di un trattamento base con simvastatina 40 mg da sola o con ezetimibe 10 mg, cui verranno aggiunti placebo oppure niacina/laropiprant. Lo studio darà, inoltre, indicazioni su sicurezza ed efficacia cardiovascolare a lungo termine per questa associazione. Infine, in futuro è preannunciato uno studio (ACHIEVE - Assessment of Coronary Health Using an Intima-Media Thickness (IMT) Endpoint for Vascular Effects) della durata di due anni in pazienti con ipercolesterolemia familiare eterozigote e C-LDL già efficacemente controllato, per valutare l’efficacia di niacina/laropiprant sull’ispessimento intima/media carotideo, quale marcatore degli effetti vascolari. Concludendo, niacina-laropiprant rappresenta un’opzione terapeutica originale ed innovativa che, grazie al potenziale beneficio sul quadro lipidico globale ed in associazione con statine, potrà essere impiegata per ridurre il cosiddetto rischio residuo specie nei pazienti con elevata predisposizione a sviluppare eventi CV.

Lorenzo Arnaboldi
Alberto Corsini
Dipartimento di Scienze Farmacologiche Università degli Studi di Milano