GRANDI ASPIRAZIONI

Dal metabolismo delle HDL nasce l’aspirazione di puntare alla regressione dell’aterosclerosi. Il valore dell’associazione niacina-laropiprant.

3-2010-17-1Solide evidenze scientifiche ci dicono che la riduzione delle LDL è un obiettivo auspicabile, ma inadeguato. Infatti, anche nei pazienti con un controllo ottimale delle LDL il rischio si riduce in media del 25-30%, mentre resta un 70% di eventi cardiovascolari che devono essere spiegati necessariamente con altri fattori (lipidici e non). Storicamente i dati a supporto delle HDL come fattore di rischio indipendente nascono dai grandi trial epidemiologici (Figura 1) che hanno dimostrato una chiara relazione inversa tra HDL e rischio aterosclerotico. Tuttavia, è necessario rispondere ad un quesito cruciale: se il valore delle HDL sia aggiuntivo rispetto alle LDL. In tal senso esistono alcuni dati positivi. In primo luogo, il valore predittivo delle HDL si mantiene nei soggetti con LDL < 60 mg/dl. In secondo luogo, nella sua metanalisi, Brown dimostra che la riduzione delle LDL e l’aumento delle HDL hanno effetti additivi e si sommano matematicamente qualunque sia la modalità di intervento terapeutico. I progressi più recenti hanno evidenziato che le HDL esercitano molteplici azioni biologiche in senso antiaterogeno. 3-2010-17-2La biosintesi delle HDL comprende la produzione-secrezione delle apolipoproteine specifiche e la successiva acquisizione di colesterolo dai tessuti periferici. Durante questo processo di cosiddetta “lipidazione” si ha un rimodellamento continuo delle HDL, che passano dallo stato di HDL “nascente”, particolarmente vorace, a quello di HDL ad alto peso molecolare e di maggior diametro, assai meno “affamata” di colesterolo (Figura 2). Il circuito biologico delle HDL si completa con il ritorno al fegato dove il colesterolo è captato dall’epatocita ed escreto come componente della bile. In realtà questo “trasporto inverso del colesterolo”, che si ritiene essere uno dei massimi meccanismi antiaterogeni delle HDL, avviene attraverso due modalità differenti. Nella via diretta le HDL sono captate dal fegato attraverso l’interazione con il recettore specifico “scavenger” B1 (SR-B1): le HDL cedono selettivamente il colesterolo all’epatocita e vengono rimodellate generando HDL “remnants” povere di lipidi (pronte per un nuovo ciclo). Nella via indiretta le HDL circolanti cedono colesterolo alle VLDL-LDL che, successivamente, vengono captate e degradate nel fegato: in sostanza il colesterolo ritorna dalla “periferia” al “centro” attraverso una staffetta costituita dalle HDL prima e dalle LDL dopo. C’è però un prezzo da pagare: lo scambio di “core” lipidici tra HDL e VLDL (mediato dalla CEPT) implica il passaggio di colesterolo in scambio con trigliceridi. 3-2010-17-3Il risultato è la formazione di HDL ricche di trigliceridi e di LDL ricche in colesterolo, che vengono attaccate dalle lipasi e fortemente rimodellate, trasformandosi in lipoproteine (HDL e LDL) piccole e dense. In particolare le HDL piccole e dense sono più instabili, filtrano più facilmente attraverso il glomerulo e sono rapidamente escrete dal rene. Questa è la ragione per la quale in condizioni di ipertrigliceridemia si ha un esaltato catabolismo delle HDL e, di conseguenza, più bassi livelli plasmatici. Le HDL veicolano circa 60 enzimi diversi. Tra queste assumono rilevanza alcuni fattori antiossidanti potenti quali la paraoxonasi e la glutatione seleno-perossidasi, ai quali si deve la capacità delle HDL di impedire l’ossidazione delle LDL e, di conseguenza, l’aterogenesi. Da un lato le HDL stimolano la up-regulation della eNOS, dall’altro evitano che la eNOS venga degradata. Inoltre, le HDL promuovono sia la migrazione che la proliferazione delle cellule endoteliali. HDL elevate implicano un minor rischio di trombosi venose e di eventi vascolari arteriosi. Tali proprietà derivano fondamentalmente dall’azione pro-endotelio NO-mediata, di cui si è già discusso. A questo bisogna aggiungere uno stimolo sulla sintesi di prostaciclina e un’inibizione della espressione di molecole di adesione endoteliali, ulteriori fattori che si traducono in un endotelio orientato in senso antinfiammatorio e anticoagulante. 3-2010-17-4L’insuccesso del torcetrapib (inibitore della CEPT) ha sollevato non poche perplessità sulla utilità di aumentare i livelli delle HDL. Nonostante il torcetrapib incrementasse le HDL del 66% e riducesse le LDL del 20%, aumentava il numero dei decessi tanto che ne venne definitivamente bloccata la ricerca e la commercializzazione. Il dato è in qualche modo supportato anche dalla metanalisi di Barter e da de Gama che hanno osservato una curva a “U”, con un incremento di rischio nei quartili con HDL elevate. L’inibizione della CEPT ottenuta con il torcetrapib di fatto ostacola il “trasporto inverso di colesterolo” perché impedisce il trasferimento di colesterolo dalle HDL alle VLDL-LDL e da queste all’epatocita (cosiddetta via indiretta). Il risultato è il mancato rimodellamento del “core” di HDL con formazione di “grandi” HDL, meno efficienti nella captazione di colesterolo e biologicamente lente e inerti. In accordo con questa ipotesi gli studi IDEAL e Epic-NORFOLK dimostrano come il rischio cardiovascolare sia direttamente proporzionale alla grandezza delle HDL e inversamente proporzionale alla quantità di APO-A1. Si può pensare che l’apo-A1 sia “l’autista” che trasporta le molecole di colesterolo: sembrerebbe assai più vantaggioso avere molti autisti di taxi (HDL piccole), piuttosto che pochi autisti di tram (HDL grandi), anche se la quantità totale di “passeggeri” è la stessa. Nel concetto è implicito il fatto che il valore totale delle HDL è un parametro generico, che fornisce informazioni imprecise sulla funzionalità e sulla reale utilità delle HDL. Il secondo fattore che interferisce con la biologia delle HDL è la reazione infiammatoria. Durante la risposta immunitaria di fase acuta, in seguito all’azione delle citochine, l’apo-A1 viene spostata dalle HDL e sostituita con altre proteine seriche come la amiloide A, fenomeno che trasforma le HDL in particelle pro-flogistiche (Figura 3). Inoltre, la Apo-A1, ossidata dalla mieloperossidasi macrofagica, perde la capacità di interagire con il trasportatore ABCA1 e, quindi, di promuovere l’efflusso di colesterolo delle cellule. Tuttavia le HDL “pro-infiammatorie” assolvono un compito importante, che è quello di invertire l’usuale azione biologica e di cedere colesterolo ai tessuti, garantendo così i “mattoni” necessari per la sintesi delle membrane cellulari e per la riparazione dei tessuti lesi. Naturalmente questo atteggiamento è finalisticamente positivo a breve termine, ma può rivelarsi un “boomerang” in condizioni di flogosi cronica e rappresentare alla lunga un fattore pro-aterogeno.
3-2010-17-5L’epidemia di sindrome metabolica e diabete rappresenta il fattore di rischio coronarico in maggior crescita nel modo occidentale. Stante la relativa scarsa efficacia delle statine sulla dislipidemia diabetica (caratterizzata da ipertrigliceridemia e bassi livelli di HDL), appare opportuno rivolgere l’attenzione verso strategie terapeutiche integrative. La niacina, in tal senso, ha caratteristiche peculiari dal momento che non solo riduce i trigliceridi e aumenta le HDL, ma è anche l’unico farmaco in grado di diminuire la LP(a) (ovvero una delle lipoproteine più aterogene) (Figura 4). L’acido nicotinico agisce sul recettore GPR 109A (altrimenti noto come NIACR1), largamente espresso dal tessuto adiposo. L’attivazione del recettore è responsabile di una serie di eventi: 1°) l’acido nicotinico inibisce la lipasi e l’idrolisi dei trigliceridi nel tessuto adiposo; 2°) come risultato diminuisce la liberazione di acidi grassi liberi dal tessuto adiposo verso il fegato; 3°) la ridotta disponibilità di acidi grassi inibisce la sintesi di VLDL nell’epatocita; 4°) i bassi livelli ematici di VLDL limitano l’attività dell’enzima CEPT. L’inibizione “secondaria” dell’attività della CEPT si associa con aumentati livelli di HDL e con un’esaltata azione biologica della lipoproteina. Inoltre, a rinforzare questi effetti positivi, l’acido nicotinico inibisce l’uptake epatico della ApoA1, promuovendone una maggior persistenza in circolo. È opportuno ricordare che il recettore GPR109A, oltre che sugli adipociti, è presente sui macrofagi e sulle cellule cutanee di Langherans (Figura 5). A livello di macrofagi, è stato segnalato che l’acido nicotinico aumenta la sintesi del trasportatore ABCA-1 e quindi favorisce l’efflusso di colesterolo verso le HDL. A livello cutaneo l’acido nicotinico stimola la sintesi di prostaglandina D2 che è responsabile del “flushing” attraverso l’attivazione di recettori specifici DP-1 vascolari. Partendo da questo dato, è stato sintetizzato il laropiprant, bloccante specifico dei recettori DP-1 (e quindi del “flushing”). L’associazione niacina-laropiprant è oggi proposta come farmaco in grado di esercitare l’azione antidislipidemica dell’acido nicotinico, evitando gli effetti vasodilatatori indesiderati. Nel Coronary Drug Project, niacina ha diminuito il rischio di infarto del 26% e di eventi cerebrovascolari del 24%. Successivamente, nello studio HATS, l’associazione niacina-statina ha portato ad una riduzione dell’aterosclerosi coronarica e della mortalità cardiovascolare. Il passo concettuale successivo richiedeva che niacina mostrasse un reale vantaggio aggiuntivo rispetto alla terapia con statina. Nello studio ARBITER-2, niacina “on top” della statina ha rallentato la progressione dell’ispessimento miointimale (IMT) carotideo. Ancor più interessante, Lee e coll. hanno dimostrato con la RMN che niacina, aggiunta alla statina, in soggetti con HDL < 40 mg/dl, riduce l’aterosclerosi carotidea rispetto alla sola statina. La metanalisi di Bruckert e coll., pur limitata dal fatto che molti studi risalgono all’era pre-statine, ha trovato effetti positivi di niacina, da sola o in combinazione, sull’aterosclerosi carotidea, sulle stenosi coronariche e su tutti gli eventi cardiovascolari. La sensazione finale è che i dati più recenti vadano ben oltre le Linee Guida e che niacina trovi indicazione preferenziale nella sindrome metabolica e in tutte le condizioni caratterizzate da bassi livelli di HDL e/o alti livelli di trigliceridi, associata o meno alla terapia con statine. Ma, soprattutto, niacina potrebbe rivelarsi uno strumento efficace per realizzare il sogno di ogni Cardiologo: la regressione dell’aterosclerosi coronarica e la prevenzione dell’infarto miocardico, almeno nei soggetti ad alto rischio, specie se con sindrome metabolica.

Pierfranco Terrosu
Divisione di Cardiologia,
Ospedale SS. Annunziata,
Sassari