ASA NEI DIABETICI “PEGGIORI”

ADA, AHA e ACCF concordi nel raccomandare solo nei diabetici ad alto rischio cardiovascolare l’aspirina in prevenzione primaria.

3-2010-19-1Numerosi pazienti affetti da diabete sono cardiopatici: il loro rischio di eventi cardiovascolari è da 2 a 4 volte superiore rispetto a soggetti non diabetici di pari età e sesso. In considerazione dell’aumentato rischio di eventi cardiovascolari e dell’incremento della mortalità nei pazienti diabetici, vi è un notevole interesse da parte del mondo scientifico nel ricercare mezzi efficaci per ridurne il rischio e per migliorarne la prognosi. In tale ambito l’aspirina ha dimostrato di essere efficace in prevenzione secondaria (in particolar modo nei pazienti ad elevato rischio di recidiva di infarto miocardico o di ictus cerebri). Mentre, per quanto riguarda l’efficacia dell’aspirina in prevenzione primaria, non ci sono evidenze scientifiche certe, sia nel soggetto sano che nel paziente diabetico, tanto che la Food and Drug Administration non ne ha approvato l’indicazione. Data l’importanza della prevenzione primaria di eventi cardiovascolari e le prove contrastanti circa l’efficacia dell’aspirina, l’American Diabetes Association (ADA), l’American Heart Association (AHA) e l’American College of Cardiology Foundation (ACCF) hanno riunito un gruppo di esperti per esaminare e sintetizzare i dati disponibili al fine di aggiornare le raccomandazioni fino ad oggi in uso. In particolar modo, la Commissione di Esperti ha esaminato studi randomizzati che avevano come end-point l’effetto dell’aspirina in prevenzione primaria. I recenti trial JPAD (Japanese Primary Prevention of Atherosclerosis With Aspirin) e POPADAD (Prevention of Progression of Arterial Disease and Diabetes) nonché il più vecchio ETDRS (Early Treatment of Diabetic Retinopathy Study) hanno arruolato esclusivamente pazienti diabetici. I dati riscontrati in tali studi non hanno portato a risultati definitivi, confermando le conclusioni provenienti da altri 6 studi quali: BMD (British Medical Doctors), PHS (Physicians’ Health Study), TPT (Thrombosis Prevention Trial), HOT (Hypertension Optimal Treatment), PPP (Primary Prevention Project), WHS (Women’s Health Study) in cui i pazienti con diabete costituivano ampi sottogruppi.
Nel complesso (Figura 1), i 9 studi hanno rilevato che l’aspirina riduce il rischio di eventi vascolari del 9% con una riduzione del rischio di ictus ischemico del 15%; tuttavia, tali risultati non sono statisticamente significativi.
Inoltre, è stato rilevato come l’uso dell’aspirina riduca gli eventi cardiovascolari negli uomini, ma non nelle donne. Il dato, però, ha una significatività statistica borderline ed è stato fortemente influenzato dai risultati di uno studio (WHS), tanto da non essere sicuramente considerato certo. Da segnalare, infine, che l’effetto dell’aspirina sugli eventi vascolari è risultato sovrapponibile sia nei pazienti con diabete che nella popolazione sana. Oltre a valutarne l’indicazione, mancando dati certi sul dosaggio ottimale dell’acido acetilsalicilico in prevenzione primaria, la Commissione di Esperti ha esaminato la letteratura scientifica al fine di fare chiarezza anche su questo aspetto. La dose giornaliera media utilizzata nei trial in prevenzione primaria in pazienti diabetici varia da 50 a 650 mg/die. Gli studi evidenziano che la riduzione del rischio ottenuto con basse dosi (75-162 mg/die) è sovrapponibile a quello ottenuto con dosi più elevate (500-1.500 mg/die), o con dosaggi inferiori a 75 mg/die.
Questi risultati sono spiegabili in quanto la riduzione degli eventi trombotici può essere in buona parte dovuta agli effetti permanentemente inibitori dell’acido acetilsalicilico sulle piastrine. Così, dopo diversi giorni di somministrazione, anche a dosi basse, si ottiene un adeguato effetto terapeutico. Infine, per meglio valutare l’indicazione dell’Aspirina, la Commissione di Esperti ha esaminato anche gli effetti collaterali che induce. Il più rilevante è l’incremento del rischio di sanguinamento gastrointestinale. Il rischio oscilla tra 1 e 5 casi per mille per anno. Questo dato porta ad affermare che negli adulti con rischio cardiovascolare superiore a 1% per anno, il numero di eventi cardiovascolari evitati sarà simile o maggiore al numero di eventi di sanguinamento prodotti; tuttavia, è importante sottolineare che gli eventi evitati (infarto miocardico, ictus cerebri, sanguinamento gastrico) non hanno lo stesso effetto a lungo termine sulla salute del paziente, soprattutto per quanto riguarda la sua qualità di vita. Davanti ai dati attualmente disponibili, la Commissione di Esperti ha concluso che l’effetto dell’aspirina in prevenzione primaria degli eventi cardiovascolari negli adulti con diabete è attualmente poco chiaro. I vari trial, fino ad oggi eseguiti, hanno raggiunto risultati contrastanti ma nel complesso suggeriscono che l’aspirina riduce modestamente il rischio di eventi cardiovascolari. Pertanto la Commissione di Esperti ha raccomandato l’utilizzo dell’aspirina soltanto in pazienti diabetici che presentano un alto rischio di eventi cardiovascolari prescrivendo un basso dosaggio (75-162 mg/die) al fine di ridurre al minimo la comparsa di effetti collaterali (Tabella 1). Inoltre, ha sottolineato soprattutto la necessità di valutare accuratamente il rischio cardiovascolare nel paziente diabetico, come parte integrante del processo decisionale sull’uso dell’acido acetilsalicilico. Ha rimarcato, in particolar modo, che tutti i pazienti con diabete non hanno un alto rischio cardiovascolare, nonostante le ipotesi di alcune precedenti Linee Guida. Altra importante considerazione evidenziata dalla Commissione di Esperti riguarda la possibilità che un paziente incrementi nel tempo il rischio cardiovascolare; pertanto è importante rivalutare periodicamente il rischio complessivo. 3-2010-19-2Da ultimo, la Commissione ci ha esortato a valutare, nei pazienti a cui è indicato l’impiego dell’aspirina, l’ipotesi di utilizzare altri metodi efficaci per la riduzione del rischio cardiovascolare tra cui: statine, controllo della pressione arteriosa, cessazione del fumo, attività fisica, ecc. Mediante tali mezzi si può ottenere una netta riduzione del rischio di eventi cardiovascolari e, di conseguenza, in questi pazienti si potrà riconsiderare, nel tempo, l’uso dell’aspirina. Se questi o altri trattamenti adottati risultano efficaci, meno pazienti con il diabete restano con un rischio alto a tal punto da giustificare l’uso dell’aspirina. La Commissione di Esperti ha concluso che sono necessari ulteriori trial per meglio definire gli effetti specifici dell’acido acetilsalicilico nei pazienti diabetici, comprese le eventuali differenze sesso-specifiche. A tal proposito, nel prossimo futuro due studi in corso forniranno ulteriori informazioni sul ruolo dell’aspirina per la prevenzione di eventi cardiovascolari in pazienti con diabete. L’ACCEPT-D (Aspirin and Simvastatin Combination for Cardiovascular Events Prevention Trial in Diabetes) è un trial italiano di prevenzione primaria in cui è previsto l’arruolamento di 5.170 soggetti di età superiore ai 50 anni con diabete che assumono anche simvastatina a cui viene somministrata aspirina 100 mg al giorno versus placebo. I ricercatori esamineranno diversi sottogruppi al fine di rilevare differenze sugli effetti dell’aspirina, tra cui uomini vs donne e anziani vs giovani, così come differenze tra vari livelli di lipidi e nell’uso di statine. Un secondo trial, l’ASCEND (A Study of Cardiovascular Events in Diabetes), condotto nel Regno Unito, sta esaminando gli effetti dell’aspirina 100 mg/die versus placebo su 10.000 pazienti, sia uomini che donne, di età superiore ai 40 anni che hanno diabete tipo 1 o tipo 2, in assenza di eventi vascolari. Questi studi forniranno importanti informazioni aggiuntive ed è possibile che essi stabiliranno in modo definitivo se l’aspirina è efficace per la prevenzione di eventi cardiovascolari in pazienti diabetici. Tali studi potrebbero anche permettere una più precisa determinazione della relazione dose-risposta per l’aspirina in pazienti con e senza diabete.
Alla prossima puntata l’ardua sentenza!

Giuseppe Marazzi
Giuseppe Caminiti
Cardiologia Riabilitativa
IRCCS San Raffaele, Roma

Luca Cacciotti
Cardiologia
Ospedale Vannini, Roma

Luigi Iaia
Cardiologia
Ospedale Fatebenefratelli
Isola Tiberina, Roma